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Nel booklet di presentazione del convegno MPN Horizon tenutosi a Marrakesh lo scorso ottobre c’è una pagina introduttiva dal titolo “Are MPN cancer?” Sono cancri?

Insieme c’è meno ‘fatigue’ Antonella Barone – Testimonianza Quando ebbi la diagnosi l’ematologa volle tranquillizzarmi.Mi disse che avevo un tumore, però fino a poco tempo prima sarebbe stato definito “disordine”, termine che avrei trovato piuttosto rassicurante, quasi allegro se paragonato a “cancro” o a “neoplasia” o a “patologia oncologica”. Parenti e amici ci avrebbero scherzato su dicendo che una disordinata come me non poteva che ammalarsi di un disordine. Invece no: poco tempo prima era stata cambiata la denominazione in “neoplasia”. Mi disse che, però, per quanto tumore, era “cronico”. Sembrava una contraddizione nei termini perché, al livello delle mie conoscenze di allora, il tumore evocava al massimo mesi di vita o, comunque, lunghe cure invasive e deturpanti. Il mio tumore non si poteva operare perché non era un tumore solido, ma “liquido”. Altra caratteristica inquietante perché significa che è un po’ovunque. Sapere che è nel midollo osseo (fino ad allora confuso con il midollo spinale) non mi aiutò molto. Quando chiesi quali farmaci avrei dovuto prendere, la giovane ematologa s’illuminò e mi disse che a lungo avrei potuto non prenderne “nessuno” dato che la malattia si presentava ancora in una forma indolente. Domandai, allora, quali fossero i farmaci in grado di curare la malattia che avrei dovuto prendere in futuro. La risposta fu ancora “nessuno”. “Nel senso che – aggiunse – non esistono farmaci in grado di cambiare la storia della malattia, di arrestarne la progressione e tantomeno di guarire”. Allora la domanda delle domande: di quanto era la prospettiva di vita?Stavolta l’ematologa assunse un’espressione neutra: “Potrebbe essere sovrapponibile alla vita media della popolazione sana…”, “…ma…” la precedetti perché ormai avevo capito che c’era un “ma” e con uno strano impulso protettivo volevo sollevarla un po’ dall’imbarazzo, “…ma ci sono delle differenze notevoli tra le malattie e può evolvere in leucemia” disse e immaginai nei suoi occhi un lampo di gratitudine per averle facilitato il compito. “Comunque, poiché si tratta di patologie rare non ci sono tanti dati e neanche tanti studi…”, continuò “e neanche tanti farmaci” aggiunsi. “Però le cose stanno cambiando” concluse con un sorriso incoraggiante. Nonostante tutte queste rassicurazioni – tumore sì ma cronico, cronico sì ma potrebbe diventare leucemia, tumore sì ma niente farmaci, cure no ma perché non esistono – mi sentii una comune ammalata di cancro e come tale mi comportai. Chiamai parenti e amici e iniziai le telefonate con un “Per favore siediti”. Poi spiegai che avevo questo cancro che poteva anche diventare leucemia. Lo dissi anche a parenti lontani, ad amici meno stretti e a conoscenti, chiedendo a tutti la massima riservatezza. Lo dissi anche all’estetista perché non sapevo se avrei potuto fare il tatuaggio alle sopracciglia e al portiere di casa mia non so perché. La diagnosi coincise con una copiosa perdita di capelli forse dovuta ad una comune caduta autunnale ma non ebbi alcun dubbio ad attribuirla alla malattia. Così scoppiai a piangere davanti al parrucchiere preparandolo al fatto che avrebbe dovuto assistere a una terribile mia metamorfosi. Lo dissi anche al personal trainer perché non sapevo se avrei potuto rinnovare nei mesi successivi l’abbonamento in palestra, immaginandomi sopraffatta dalla “fatigue”, sintomo riportato da tutti i testi che descrivevano queste malattie. Succede a molti in questa fase, dopo la diagnosi, di cercare una causa scatenante della malattia. Anche se gli specialisti ti dicono che ci sono schiere di ricercatori che la cercano e ancora non la trovano, tu la attribuisci a inquinamento, diserbanti, coloranti, gel unghie, olio di palma, smalto permanente, forno a microonde e agli immancabili vaccini. Però hai bisogno di conferme che non arrivano dalla scienza; dunque, imbocchi la strada dell’alternativismo terapeutico perché gli esperti in queste discipline una causa la trovano sempre. Magari è un problema di aura, karma, vibrazioni dei cibi, ingorghi energetici ma la causa c’è. Esclusi i regimi alimentari che promettono longevità a dispetto di qualunque malattia (ero già vegetariana) non mi sono risparmiata nulla di tutto il resto, dalla guaritrice cubana che riceveva in prestigiosi appartamenti del Rione Monti a Roma, all’omeopata che visitava sotto l’immagine di un Sacro Cuore sanguinante iperrealista, al maestro ayurvedico che per qualche misteriosa geografia dei centri energetici sosteneva che la milza fosse a destra. E’ durata poco. Non ho approfondito nessuna di queste pratiche e rispetto chi le segue. Semplicemente non fanno per me. A proposito di fatigue, l’unica stanchezza che ho provato a lungo è stata quella di spiegare agli altri questa strana malattia, di parlare delle mie paure, delle incertezze, di capire se avrei potuto fare progetti ed entro che limite temporale. Così provai a cercare compagnia in persone che avessero una prospettiva di vita limitata pur non stando troppo male. Una di loro era mio padre che anche nell’inverno del suo 101esimo anno di vita faceva progetti su dove trascorrere la prossima estate. Al tempo usavo il web per motivi di lavoro e frequentavo pigramente Facebook. In rete scovai un gruppo dove conobbi altre due pazienti, Mariangela e Umberta, poi qualche altra rara voce si aggiunse. Si era da poco scoperta la mutazione Jak2 e tutte le domande riguardavano le possibili conseguenze di questa scoperta. Creai un blog, mi-cro – mieloproloferative croniche e altre minoranze, in cui avevo l’ambizione di coniugare il mio impegno nel volontariato sociale con un attivismo nel mondo delle malattie rare. Traducevo studi e li condividevo sul mio profilo Facebook. Iniziai così a essere contattata da altre persone con mieloproliferative croniche. Utilizzai la mia insonnia da ansia anticipatoria (al buio pensavo al testamento, immaginavo mio figlio ancora adolescente solo al mondo, tendevo l’orecchio a ogni possibile nuovo sintomo) per rispondere a messaggi e- mail. Era facile parlare, raccontarsi, confidarsi. C’era chi confessava di essere francamente terrorizzato, chi razionalizzava, chi non aveva detto al nuovo partner della diagnosi perché temeva l’abbandono e chi era già stato lasciato non appena l’aveva detto. Grazie ad altri pazienti scoprii che esistevano centri di riferimento importanti e che molti degli autori degli studi che pubblicavo erano italiani. Ne consultai la maggior parte. Mi

Le neoplasie mieloproliferative Alessandro Inzoli, ematologo Ospedale Maggiore ASST Crema Le Neoplasie Mieloproliferative sono una famiglia di tumori rari del midollo osseo dovute alla trasformazione tumorale della cellula staminale del midollo osseo. La radice verbale “mielo” (da cui il nome di neoplasie mieloproliferative) indica proprio l’origine di queste malattie all’interno del midollo osseo. Dalla cellula staminale midollare (detta cellula staminale emopoietica) nascono e si sviluppano tutte le cellule circolanti del sangue: i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine. Le neoplasie mieloproliferative sono malattie ad andamento cronico. Il termine “cronico” sta a indicare che, nella maggior parte dei casi, il decorso di queste malattie può essere lento, tanto che per molti soggetti l’attesa di vita non differisce significativamente da quella della popolazione generale. In queste malattie si ha una proliferazione (crescita) eccessiva delle cellule ematiche. Quindi possiamo avere una malattia che genera troppi globuli bianchi chiamata “Leucemia Mieloide Cronica” una malattia che genera troppi globuli rossi, chiamata “Policitemia Vera” e una malattia che genera troppe piastrine, chiamata “Trombocitemia Essenziale”. Infine, si può avere una malattia in cui si ha una produzione e un deposito eccessivo di fibre nel midollo osseo detta “Mielofibrosi”. A sua volta la mielofibrosi può essere “primaria” (ovvero senza causa nota) o secondaria (come evoluzione dalla Policitemia Vera o dalla Trombocitemia Essenziale). All’interno di questa famiglia di patologie viene poi effettuata una ulteriore distinzione. La Leucemia mieloide cronica (LMC) è caratterizzata da un cromosoma marcatore specifico chiamato Cromosoma Philadelphia, mentre le altre che non hanno questo cromosoma, la Policitemia vera (PV), la Trombocitemia essenziale (TE) e la Mielofibrosi (MF), primaria o secondaria, vengono definite Malattie Mieloproliferative “Philadelphia negative” (MMP Ph-) L’AIPAMM aiuta la ricerca e i pazienti affetti dalle Malattie Mieloproliferative croniche Philadelphia Negative. Di queste sole si descriveranno le caratteristiche principali. Nella pratica medica comune, le malattie mieloproliferative vengono in genere sospettate quando si eseguono esami del sangue di routine, tra cui l’esame emocromocitometrico che può mostrare appunto un eccesso di globuli rossi o di piastrine (e anche di globuli bianchi ma questi ultimi in misura nettamente minore che nella leucemia mieloide cronica). In seguito al sospetto, per avere la conferma che si tratti di una malattia mieloproliferativa, occorre cercare alcuni marcatori molecolari specifici. Il primo che è stato scoperto è la mutazione di un gene, chiamato JAK 2 che si trova sul cromosoma 9. La presenza della mutazione di JAK 2, che va cercata con un semplice prelievo di sangue, conferma la presenza di una malattia mieloproliferativa. Qualora questa mutazione sia assente ma il medico continui a sospettare una malattia mieloproliferativa, verrà cercata la presenza di altre mutazioni: la mutazione del gene della Calreticulina (CALR) e quella del gene MPL. Anche la presenza di una di queste mutazioni potrà confermare la diagnosi. Il passo diagnostico successivo è la biopsia osteomidollare che, osservata al microscopio dallo specialista anatomo-patologo, permette di definire da quale delle tre malattie mieloproliferative è affetto il paziente. Policitemia VeraLa parola “policitemia” significa letteralmente “tanti globuli rossi” (detti anche eritrociti). I globuli rossi sono quelle cellule del sangue che hanno la funzione di trasportare l’ossigeno. Per questo contengono l’emoglobina, una proteina che trasporta l’ossigeno dai polmoni ai tessuti periferici. La policitemia è una malattia ad evoluzione molto lenta, che porta ad una crescita incontrollata e quindi eccessiva dei globuli rossi (eritrociti). L’eccesso di globuli rossi causa un aumento della viscosità del sangue che predispone il paziente alla formazione di coaguli spontanei che a livello arterioso possono causare eventi ischemici (infarto al miocardio, ictus cerebrale e altri) e a livello venoso eventi trombotici (trombosi venose ed embolia polmonare). Il trattamento di questa malattia prevede pertanto misure che riducano il rischio di eventi ischemici e/o trombotici come l’effettuazione dei salassi, che riducono l’eccesso di globuli rossi, e l’uso di farmaci antiaggreganti che riducono la possibilità di coagulazione del sangue. I globuli rossi possono anche essere ridotti tramite l’uso di farmaci, tra cui il principale è ancora oggi l’idrossiurea (più conosciuta con il suo nome commerciale come Onco Carbide). Nuovi farmaci come il Ruxolitinib e l’interferone sono oggi indicati per i pazienti che non tollerano l’Onco Carbide o per i quali la stessa non è indicata. Trombocitemia EssenzialeLa trombocitemia essenziale è una malattia caratterizzata da un aumento eccessivo del numero di piastrine. Queste sono le cellule che intervengono per prime nella coagulazione del sangue. Pertanto, anche questa malattia è caratterizzata da un aumento del rischio ischemico e/o trombotico. Il trattamento segue gli stessi principi del trattamento della Policitemia Vera. Per questa malattia non può però essere utilizzato il Ruxolitinib. MielofibrosiPoiché il Memorial Mazzini è dedicato ad un paziente deceduto per questa patologia, un’altra pagina di questo libretto è dedicata ad un focus particolare su questa malattia e ad essa si rimanda per gli approfondimenti.

Focus sulla Mielofibrosi Alessandro Inzoli, ematologo Ospedale Maggiore ASST Crema La mielofibrosi è una malattia oncologica cronica del midollo osseo caratterizzata da una produzione eccessiva di fibre collagene nel midollo che porta ad un progressivo impoverimento delle cellule del sangue. Non è facile diagnosticare la mielofibrosi, perché spesso all’inizio i pazienti sono asintomatici oppure presentano sintomi non specifici e di difficile interpretazione, come stanchezza, febbricola, perdita di peso, prurito. Le alterazioni dei valori delle cellule del sangue (valutate con un prelievo per l’emocromo) sono invece un segnale già più specifico, come quelle dei globuli rossi, così come l’eventuale riscontro di un ingrossamento della milza – detto splenomegalia – che è causa di possibili disturbi (dolori addominali, difficoltà digestive) in grado di peggiorare la qualità della vita. La diagnosi viene fatta tramite la biopsia del midollo osseo e la ricerca nel sangue delle mutazioni caratteristiche delle cellule di questa malattia (JAK-2, Calreticulina e MPL). Nel sangue si può osservare inizialmente un aumento dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine. La malattia può inoltre esordire (o complicarsi nel decorso) con la comparsa di trombosi cioè la formazione spontanea di coaguli nelle vene o ischemie (nelle arterie). L’evoluzione è verso una progressiva riduzione di tutti i valori delle cellule del sangue a causa della progressiva comparsa di fibrosi nel midollo (da cui il nome) associata a un peggioramento della splenomegalia e al peggioramento dei sintomi descritti all’inizio con un netto peggioramento della qualità della vita. Una delle conseguenze più gravi della mielofibrosi è la possibile evoluzione in leucemia acuta che, purtroppo, nella maggior parte dei casi, risulta mortale nonostante le terapie. Ci sono due tipi di mielofibrosi: la mielofibrosi primaria si sviluppa autonomamente e colpisce per lo più persone tra i 50 e i 70 anni e normalmente si sviluppa in due fasi, la fase pre-fibrotica e la fase conclamata; la mielofibrosi secondaria, invece, si sviluppa come conseguenza di altre due malattie mieloproliferative: la policitemia vera e la trombocitemia essenziale, anche esse caratterizzate dalle stesse mutazioni genetiche della mielofibrosi. L’unico modo per guarire completamente dalla malattia è il trapianto di cellule staminali emopoietiche da un donatore, ma questa soluzione presenta ancora dei rischi e deve essere valutata molto attentamente. E’ riservato a una minoranza di pazienti (chi ha un donatore e chi è in grado di sostenere la procedura, ancora potenzialmente mortale fino al 10-15% dei casi). Non vi è ancora un farmaco specifico per guarire da questa malattia. Non esiste ancora un farmaco specifico per questa malattia. Ci sono però terapie mirate a diversi aspetti della stessa: terapie per la prevenzione e il trattamento degli eventi trombotici (farmaci antiaggreganti e anticoagulanti); terapie mirate alla correzione delle anomalie dell’emocromo (farmaci per l’anemia o per la carenza di piastrine: per esempio cortisonici, eritropoietina, danazolo) oppure per l’eccesso di cellule (tipicamente l’idrossiurea, utilizzata anche per ridurre la splenomegalia); terapie sintomatiche (per combattere i sintomi: stanchezza, prurito, disturbi digestivi, dimagrimento, febbre, sudorazioni notturne); nuove terapie dirette contro i meccanismi patogenetici della malattia (cosiddetti Jak-inibitori) in grado di agire sia sui sintomi che sulla splenomegalia. Tutti i trattamenti (inclusi i nuovi farmaci) non sono tuttavia privi di effetti collaterali e la gestione di tutte le terapie deve essere sempre tarata dall’ematologo sul singolo paziente.  

Il lungo viaggio di un nuovo farmaco dal laboratorio alla farmacia Vittorio Rosti, Centro per lo Studio e la Cura della Mielofibrosi Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo Affinchè un farmaco di nuova sintesi possa venire messo in commercio occorre che venga sottoposto ad una sperimentazione clinica, spesso definita come “trial clinico”. La stessa procedura si applica quando un farmaco già approvato e quindi disponibile in farmacia o in ospedale per la cura di una determinata malattia potrebbe essere utilizzato per curarne un’altra nella quale si ha ragione di ritenere che possa essere efficace. La sperimentazione è necessaria per verificare che il nuovo farmaco non sia dannoso per l’essere umano e che sia efficace per curare la malattia per la quale è stato sintetizzato. In realtà, per arrivare alla sperimentazione clinica, il farmaco in questione viene sottoposto ad una prima sperimentazione cosiddetta “pre-clinica” che viene condotta in laboratorio in provetta ed in animali da esperimento. Una volta superata la fase preclinica (nella quale emergono una potenziale efficacia del farmaco e soprattutto i limiti della sua tossicità) si passa alla sperimentazione clinica vera e propria che coinvolge l’essere umano. Questa sperimentazione clinica passa attraverso diverse fasi, ognuna con caratteristiche e finalità ben precise e rigorosamente successive una all’altra: solo quando una fase della sperimentazione si è conclusa e ha dato esito positivo si può passare alla successiva. Tali fasi sono chiamate fase 1, fase 2, fase 3 e fase 4. La sperimentazione clinica di fase 1 è il primo test del farmaco nell’essere umano: il suo obiettivo primario e principale è quello di verificare quanto il farmaco sia tollerabile e quali effetti collaterali esso può dare e di stabilire di conseguenza il dosaggio massimo al quale il farmaco può essere somministrato. Le persone sulle quali il farmaco viene testato sono solitamente soggetti adulti volontari sani ed il numero totale di soggetti coinvolti nella sperimentazione non supera poche centinaia. Se il farmaco in oggetto è destinato a gravi patologie esso può essere sperimentato anche su pazienti affetti da quelle patologie, ma sempre volontari, in numero ridotto e sempre con l’obiettivo principale di testarne la sicurezza. Le sperimentazioni di fase 1 (che possono durare fino a 2-3 anni), proprio per il loro carattere di novità, sono rigidamente sottoposte a controlli da parte dell’autorità regolatoria del farmaco (in Italia tale ente si chiama AIFA) e possono essere condotte solo in pochi centri autorizzati. Una volta terminata con evidenza di non tossicità (o di tossicità limitata) la sperimentazione di fase 1 si può passare alla sperimentazione di fase 2. Va ricordato che più della metà dei farmaci che iniziano la sperimentazione di fase 1 non supera questa fase e pertanto la loro sperimentazione termina già in questa fase. Nello studio di fase 2 inizia a essere indagata l’attività terapeutica del farmaco, cioè la sua capacità di produrre nell’uomo gli effetti curativi desiderati. Anche in questa fase possono essere arruolati, sempre su base volontaria, sia pazienti che volontari sani. Questa fase serve inoltre a comprendere quale sarà la dose migliore di farmaco da sperimentare nelle fasi successive. Il numero di soggetti arruolati nello studio aumenta, rispetto alla Fase 1, ma resta ancora nell’ambito delle centinaia. Se anche lo studio di Fase 2 dà risultati positivi (confermando la sicurezza del farmaco e mostrando segni di efficacia terapeutica) può essere avviata una sperimentazione di fase 3. Lo studio di fase 3 serve a determinare quanto è efficace il farmaco, se ha qualche beneficio in più rispetto a farmaci simili già disponibili in commercio e qual è il rapporto tra rischio (effetti collaterali) e benefici (cura della patologia). In questo caso vengono arruolati centinaia o anche migliaia pazienti, sempre su base volontaria. Spesso questi studi vengono condotti in forma “randomizzata”: il paziente viene assegnato casualmente a ricevere il nuovo principio attivo o un farmaco di controllo (in genere il trattamento standard usato per la patologia oggetto della ricerca) oppure un placebo: questa procedura assicura che i gruppi di pazienti in studio siano simili per tutte le caratteristiche salvo che per il medicinale (o il placebo) assunto. Sarà quindi possibile attribuire ogni effetto sulla salute dei partecipanti esclusivamente al trattamento e non a errori o al caso. Oltre che la valutazione dell’efficacia, durante questa fase vengono controllate anche l’insorgenza, la frequenza e gravità degli effetti indesiderati. Al termine della sperimentazione di fase 3 (che può richiedere anche 3-4 anni), se i risultati hanno confermato la tollerabilità del farmaco e ne hanno dimostrato l’efficacia, possono essere avviate le procedure che conducono alla registrazione del farmaco e, di conseguenza, all’autorizzazione all’immissione in commercio. A questo punto il farmaco diviene disponibile per la prescrizione a tutti i pazienti che hanno l’indicazione ad assumerlo. Tuttavia, pur se immesso in commercio, una ulteriore fase di sperimentazione deve essere ancora svolta. Si tratta della fase 4: essa include gli studi condotti dopo l’approvazione del farmaco; è detta della “sorveglianza post marketing” perché viene attuata dopo l’immissione in commercio. In questa fase, che può durare qualche anno, si acquisiscono ulteriori e nuove informazioni e vengono valutate le reazioni avverse più rare, quelle che negli studi clinici non potevano emergere, ma che con l’uso di massa del nuovo farmaco possono diventare rilevabili. E’ quindi evidente come possano passare molti anni (8-10 e talvolta di più) dal momento in cui un farmaco inizia ad essere valutato come potenziale terapia (Fase 1) a quando viene immesso in commercio (conclusione della fase 3). Può sembrare un tempo enorme, addirittura eccessivo, visto dal punto di vista dei pazienti che potrebbero beneficiare del nuovo farmaco: tuttavia è un tempo necessario per poter essere certi della sua efficacia e tollerabilità. Una efficacia non chiaramente dimostrata potrebbe tradursi in un trattamento che non è in realtà in grado di curare adeguatamente il paziente. Una tollerabilità non perfettamente definita potrebbe tradursi in effetti collaterali il cui peso è superiore a quello dei benefici offerti al paziente.